北京时间8月27日晚18点，2021-22赛季欧联杯分组抽签仪式在土耳其伊斯坦布尔揭晓。意甲的那不勒斯和英超的莱斯特城同在C组，成为8个小组中最令人瞩目的一组强强对话，同组的还有莫斯科斯巴达和华沙莱吉亚。摩纳哥、埃因霍温和皇家社会同在B组，拉齐奥、莫斯科火车头和马赛同在E组，这两个小组的对决也非常令人期待。
分组结果如下：
A组：里昂（法国）、格拉斯哥流浪者（苏格兰）、布拉格斯巴达（捷克）、布隆德比（丹麦）
B组：摩纳哥（法甲）、埃因霍温（荷兰）、皇家社会（西班牙）、格拉茨风暴（奥地利）
C组：那不勒斯（意大利）、莱斯特城（英格兰）、莫斯科斯巴达（俄罗斯）、华沙莱吉亚（波兰）
D组：奥林匹亚科斯（希腊）、法兰克福（德国）、费内巴切（土耳其）、安特卫普（比利时）
E组：拉齐奥（意大利）、莫斯科火车头（俄罗斯）、马赛（法国）、加拉塔萨雷（土耳其）
F组：布拉加（葡萄牙）、贝尔格莱德红星（塞尔维亚）、卢多戈雷茨（保加利亚）、中日德兰（丹麦）
G组：勒沃库森（德国）、凯尔特人（苏格兰）、贝蒂斯（西班牙）、费伦茨瓦罗斯（匈牙利）
H组：萨格勒布迪纳摩（克罗地亚）、根克（比利时）、西汉姆联（英格兰）、维也纳快速（奥地利）
抽签仪式开始前公布了上赛季欧联杯最佳球员的获奖者，上赛季欧联杯冠军队比利亚雷亚尔的当家球星赫拉德-莫雷诺当选最佳球员。
本届欧联杯有大幅调整，由于欧洲协会杯的诞生，欧联参加正赛的球队从48支缩至32支。32支球队按照过去5年的欧战积分顺序从高到低分别分到四档，每档8支球队，里昂（法国）、那不勒斯（意大利）、勒沃库森（德国）、萨格勒布迪纳摩（克罗地亚）、拉齐奥（意大利）、奥林匹亚科斯（希腊）、摩纳哥（法甲）、布拉加（葡萄牙）成为第一档球队，也是各自小组的种子球队。按照抽签规则，在小组赛中，每组每一档各有一支球队，同一足协的球队回避，同档球队也不会见面。由于政治原因，俄罗斯和乌克兰的球队也不会同组。
欧足联副秘书长凯尔凯蒂主持了抽签仪式。前西班牙国门、曾在塞维利亚夺得过欧联杯冠军的门将帕洛普作为本赛季欧联杯决赛大使手持奖杯到现场，成为抽签嘉宾。前西班牙国脚、曾效力比利亚雷亚尔的马科斯-塞纳也作为抽签嘉宾和帕洛普一起为所有参赛球队抽出了各自对手。
32支球队将在9月中旬开始小组赛的争夺，12月中旬结束全部小组赛的比赛。8个小组第一球队直接晋级16强，8个欧联小组第二将和8个欧冠小组第三的球队PK决定淘汰赛资格。新赛季欧联杯决赛将在明年5月在西班牙塞维利亚的皮斯胡安球场进行。
